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Las vesículas extracelulares: nuevos productos biológicos en terapias avanzadas

La Dra. Pilar Sepúlveda Sanchís, investigadora principal del grupo TerCel RD16/0011/0004, describe en esta reseña qué son las vesículas extracelulares y a qué se debe el interés para su uso en medicina.

¿Qué son? Las vesículas extracelulares EVs son liberadas por la mayoría de las células eucariotas y participan en numerosos procesos de comunicación celular. Debido a su potente efecto en la reparación de los tejidos, se está evaluando su uso como fármacos biológicos en terapias avanzadas para el tratamiento de enfermedades isquémicas o procesos asociados a una inflamación crónica.

¿Quién? El Grupo de Regeneración y Trasplante Cardiaco del Instituto de Investigación Sanitaria La Fe de Valencia ha trabajado en los últimos años en la generación de EVs derivadas de células mesenquimales MSC, modificadas genéticamente para expresar el factor inducible por hipoxia 1 alfa HIF-1alfa. Estos productos biológicos son capaces de reproducir los efectos inmunomoduladores, pro-angiogénicos y cicatrizantes de las células parentales de las que derivan.

¿Cuándo? Nuestro grupo publicó el efecto pro-angiogénico de las EVs procedentes de MSC que sobreexpresan el factor inducible por hipoxia MSC-HIF1. Recientemente, hemos demostrado el efecto inmunomodulador de estas EVs en modelos de hipersensibilidad retardada y colitis ulcerosa.

¿Qué sigue? La investigación se está dirigiendo a la caracterización multi-ómica de las EVs de MSC-HIF1 y su validación funcional en diferentes modelos preclínicos de isquemia, lesión dérmica e inflamación crónica.

Las vesículas extracelulares EVs se describieron inicialmente como componentes de un proceso de eliminación de desechos celulares. Estas partículas contienen una combinación específica de material biológico relacionada con su célula parental, que incluye diversos tipos de ARNs (miRNA, lncRNA, circRNA, mRNA, proteínas y lípidos, y que pueden estimular directamente las células diana o transferir receptores de superficie mediante procesos de comunicación celular. Las EVs se pueden clasificar en dos categorías dependiendo de su tamaño; los exosomas, también llamados vesículas extracelulares pequeñas 50-150 nm, y las microvesículas, que incluyen a los cuerpos apoptóticos 50-1.000 nm. Los exosomas son las EVs más importantes por su papel en la regulación de las respuestas inmunes, la supervivencia y la proliferación celular. Desde el punto de vista terapéutico las EVs nativas, como las células parentales de las que provienen, no siempre son capaces de acometer un efecto terapéutico ante un daño celular masivo, por los que se están desarrollando estrategias para modificar y mejorar estos productos biológicos.

Nuestro grupo modificó genéticamente cultivos de células mesenquimales estromales derivadas de la pulpa dentaria MSC para que sobre-expresaran el factor inducible por hipoxia HIF-1α  y poder obtener EVs con un potencial terapéutico aumentado. HIF-1α es una molécula clave en la adaptación de órganos y tejidos a los niveles de oxígeno y en la respuesta adaptativa a la hipoxia. La sobreexpresión de HIF-1α en MSC mejora su capacidad para inducir la angiogenesis, disminuir la fibrosis y mejorar la función cardiaca en un modelo experimental de infarto de miocardio. Además, estás células modificadas demostraron una capacidad inmunomoduladora aumentada respecto a las MSC nativas. Este efecto terapéutico estaba mediado al menos en parte por un fuerte componente paracrino, ya que las células desaparecieron de los tejidos poco tiempo después del trasplante, pero su efecto terapéutico permaneció durante meses y además se obtuvieron resultados similares cuando en lugar de células se trasplantaron las EVs derivadas de las MSC-HIF1. Las EVs derivadas MSC-HIF1 son capaces de suprimir la proliferación de linfocitos T en cultivo y modular la expresión de macrófagos hacia un fenotipo anti-inflamatorio.

Aunque las EVs derivadas de las MSC-HIF1 poseen un potencial terapéutico muy prometedor, es necesario abordar estudios preclínicos rigurosos, preferentemente realizados en condiciones de buenas prácticas de laboratorio, específicos para la patología que se quiere abordar y utilizando varias especies de mamífero inferior y superior. Superadas las pruebas preclínicas, aún quedarán muchas cuestiones por resolver antes de que puedan utilizarse en humanos, ya que las EVs son un producto biológico con poco recorrido en el ámbito clínico y las agencias reguladoras no tienen precedentes de normativas reguladores para estos nuevos actores. En este sentido, es clave definir la composición de las EVs y caracterizar sus componentes mediantes estudios genómicos, proteómicos, lipidómicos, y glicómicos para definir tanto el contenido de las mismas como la composición de las membranas vesiculares. Esto es un reto si se tiene en cuenta los numerosos parámetros que influyen, desde el origen tisular de la célula parental, las condiciones de expansión y cultivo o la modificaciones genéticas o químicas realizadas en las células parentales o directamente en las EVs. Otro asunto importante son los métodos de aislamiento, procesado y conservación de las EVs. 

La capacidad para generar un producto biológico definido y reproducible a gran escala será lo que finalmente nos permita su traslación clínica. Esto, junto con los avances en la generación de vesículas artificiales conteniendo biomoléculas sintéticas, hace vislumbrar  un horizonte optimista en el uso médico de estos productos.
 

 

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